Alkalizacija: mit, marketing ili istina

Autor članka: dr.sc. Stribor Marković, mag.pharm.

Definiranje PRAL-a otvara i niz primjena za kliničke nutricioniste kod pojedinih stanja i bolesti, a liječnicima i farmaceutima ponekad otvara mogućnost adjuvantne terapije
Alkalizacija: mit, marketing ili istina

Soda bikarbona «najveći neprijatelj farmaceutske industrije», tako glase brojne internet i Facebook objave u zadnjih nekoliko godina. Naime, soda bikarbona se reklamira kao 100% djelotvorni lijek za zloćudne tumore.

Stavimo li na stranu neukus i bombastičnost takvih izjava, potrebno je ponajprije pozabaviti se njihovim etičkim aspektom. Naime, lako je zdravom iz sigurnosti svojeg naslonjača proslijediti takve objave, bez razmišljanja budimo li time lažne nade oboljelima. Nažalost, kao i s mnogim drugim zapravo pametnim savjetima, doći će do razočaranja, ali tek kada se nagomila dovoljno dokaza da tu nema 100% efikasnosti. Primjena tvari koje alkaliziraju organizam bit će obilježena kao još jedna laž u nizu, a nitko neće objektivno promotriti kada alkalizacija doista ima smisla.



Povijest

Najstarija definicija kiselosti i bazičnosti dolazi od slavnog Arrheniusa koji je prvi definirao lužinu kao tvar koja povećava koncentraciju hidroksilnih (OH-) iona, a kiselinu kao tvar koja povećava koncentraciju vodikovih iona (H+). Tijekom desetljeća ta je definicija pokazala niz nedostataka, pa su je Bronsted i Lowry proširili tako da bolje opisuje realne sustave. Njihova poznata definicija opisuje kiselinu kao tvar koja je donor H+ iona, a lužinu kao tvar koja je akceptor H+ iona. Do danas je to tumačenje zbog svoje jednostavnosti ostalo temeljem za razumijevanje teorija kiselina i lužina. No, i tu su postojali problemi da se objasne druga opažanja dobivena u eksperimetnima, pa je stoga Lewis kiselinu redefinirao kao elektron-par akceptor, a lužinu kao elektron par-donor. Ma koliko ta teorija najbolje opisuje realne sustave, uglavnom ju bolje shvaćaju kemičari, a rjeđe biomedicinska struka, prije svega zato, jer su realni biološki sustavi vodeni, a promatranje pH tih sustava uglavnom ulazi u domenu akceptora ili donora H+ iona.

Vrijednost pH je mjera kiselosti, a u jednostavnijem je obliku definirana kao negativni logaritam aktiviteta vodikovih iona. Ako otopine nisu jako zasićene, pojam aktiviteta («aktivnog» dijela vodikovih iona koji sudjeluje u reakciji) često se izjednačava s koncentracijom u mol/L, premda je to samo dobra aproksimacija. Svi učimo da je vrijednost pH od 1-14, no to se odnosi na realne sustave u većini kemijskih reakcija koje radimo sami ili u našem organizmu, dok se pod velikim tlakovima i temperaturama pravilo tog raspona mijenja, te geologija barata drugačijom (proširenijom) skalom. Niža vrijednost je kiselo područje ; pH=7 je neutralno (jednaka koncenracija H+ i OH- iona), a vrijednosti iznad 7 su alkalno područje.

U doba kada nismo dobro poznavali biološke procese bilo je popularno da se proučava učinak jednostavnijih kemijskih procesa (kemijske reakcije, pH, koncentracija iona…) kao da je čovjek «kemijska čaša». Otkrićem enzimske kinetike i pojma liganda-receptora u biološkim sustavima, ti «nebiološki» procesi integrirani su u daleko širu sliku razumijevanja bioloških procesa.

Današnji teoretičari alkalizacije organizma često se pozivaju na radove njemačkog znanstvenika Otta Heinrich Warburga (1883.–1970.) i tvrde da je on postavio teoriju da tumorske stanice imaju niski pH. Sukladno tome, navodi se «tanki» zaključak da je alkalizacija, kao suprotni proces, rješenje za izlječenje tumora. No, ta istina je nategnuta i s povijesnog aspekta. Dr. Warburg se prije svega bavio oksidativnim procesima u stanicama, najprije u oplođenim jajnim stanicama morskog ježinca, a kasnije i u tumorskim stanicama. Otkrio je činjenicu koju i danas znamo kao djelomično točnu, naime da neke tumorske stanice kao izvor energije koriste dio metaboličkog puta koji je anaeroban (bez prisustva kisika) u kojem dolazi samo do parcijalne razgradnje glukoze kao izvora energije u piruvičnu i mliječnu kiselinu. Tijekom tog procesa nastaje daleko manje energije, jer je taj metabolički put samo prvi korak, ali nastaje i višak kiseline (H+) iona. Zbog toga su neke tumorske stanice veliki konzumenti nutrijenata (zbog manje efikasnosti nastanka energije).

Danas znamo da je metabolizam tumorskih stanica - da ne kažem njihova biologija - daleko kompleksnija priča od tih zapažanja. Ipak, za ono vrijeme to je bio veliki napredak u fiziologiji i zbog toga je Otto Heinrich Warburg 1931. godine dobio Nobelovu nagradu za «otkriće prirode i mehanizma djelovanja respiratornog enzima». Drugi njemački znanstvenik, Hans Adolf Krebs dobio je 1954. godine Nobelovu nagradu za otkriće ciklusa limunske kiseline koja je upotpunila saznanja o energetskim ciklusima u aerobnim uvijetima.

Nasuprot tvrdnjama agresivnog marketinga, Otto Heinrich Warburg nije dobio Nobelovu nagradu zbog otkrića alkalnih tvari kao lijekova za tumore, nego je priča oko alkalnog i kiselog tek logični dio slagalice metabolizma šećera u anaerobnim uvijetima. No, od tog doba nasljeđujemo internet savjete da «šećeri hrane tumor» što je tehnički točno, ali vrijedi i za sve druge stanice, te da je organizam potrebno alkalizirati.



Kontrola pH organizma

Striktna kontrola pH živog organizma preduvjet je života. Naime, većini enzima za njihovo optimalno djelovanje potreban je striktni i relativno uski raspon pH. Svako stanje izvan tog pH dovodi do problema u njihovoj aktivnosti. Stoga je, primjerice, pH krvi uvijek u rasponu od 7,35-7,45. No, unutarstanični pH je statistički niži, najverojatnije zbog metaboličkih procesa i može biti, primjerice, 6,8. No, pH stanice ovisi i o tipu stanice, pa limfociti imaju unutarstanični pH 7,17 (kiseliji su).

Takve razlike u pH u organizmu nisu patološke, već evolucijski dobro sračunate. Dapače, pH gradijent, primjerice u mitohodrijima, ključ su stvaranja energije: gradijent H+ iona izvor je proton-motorske sile, odnosno razlike električnog potencijala zahvaljujući kojem stvaramo kemijsku energiju u adenozin-tri-fosfatu, neophodnoj za funkciju cijelog organizma.

Drugi mit s kojim se treba pozabaviti kaže «što alkalnije to bolje». No, ekstremi u pH prema više (alkaloza) predstavljaju kao i smanjenje pH (acidoza) također problem.

U psihološkom smislu, kada netko poseže za alkalizacijom ima pogrešnu predožbu da alkalne tvari prolaze u svaku stanicu i «oplahuju» cijeli organizam. To jednostavno nije točno. Kada bi, primjerice, soda bikarbona ili kalijev-citrat doista nivelirali pH u svim stanicama, bili bismo mrtvi u nekoliko minuta, jer bi došlo do blokiranja stvaranja energije u mitohondrijima, baš kao što i cijanidni ioni («cijenkalij») blokiraju stvaranje energije. Naime, membrane svih stanica nepremostiva su prepreka ionima, što uključuje i H+ i bikarbonatne ione (HCO3-). Posebno kontrolirani proteini dopuštaju njihov prijelaz između stanice i krvi.

Primjerice, tumorske stanice dojke stvaraju zbog intenzivnog metabolizma višak kiseline što je točno i u skladu s onim što je dr. Warburg davno otkrio. No, ono što tada nismo znali je činjenica da stanica to pokušava kompenzirati. U tim tumorskim stanicama dolazi do porasta NBCn1 proteina u membrani, koji uz izmjenu Na+ iona pumpa HCO3- ione u stanicu i tako povisuje unutarstanični pH. Time se stanica štiti od vlastitog metabolizma1. Na taj način bikarbonatni ioni zapravo pogoduju tim tumorima. Odmah se postavlja pitanje - zašto onda ne bismo blokirali taj protein i time ubili stanice? Odgovor je jednostavan – zato što i normalne stanice na isti način reguliraju svoj pH, pa bismo time ubili i njih.

Dva glavna organa uključena u regulaciju pH su pluća i bubrezi. Vjerojatno najpoznatiji puferski sustav kojim reguliramo pH je bikarbonatni sustav. Zašto? Promotrimo jednu od starih formula, tzv. Henderson-Hasselbachovu formulu za pH krvi:

pH = pKa(H2CO3) + log (koncentracije HCO3- : koncentracije H2CO3)

(pKa predstavlja tzv. disocijacijsku konstantu ugljične kiseline).

Što iz te jednadžbe možemo zaključiti? Što je veća koncentracija bikarbonatnih HCO3- iona, veći je pH. U ovom slučaju, pH krvi podvrgava se čisto fizikalno-kemijskim pravilima pH pufera. No, u cijelu priču se upleću enzimi. Naime, ukoliko se spusti pH krvi, višak H+ iona vezat će se za bikarbonatni ion. Nastat će višak H2CO3 (ugljične kiseline), a poseban enzim koji se zove karbonat-anhidraza ili karbonat-dehidrataza će pocijepati H2CO3 na CO2 i vodu i time ukloniti izvor viška kiseline. CO2 će se jednostavno kroz pluća izlučiti iz krvi.

Kako znamo da je to točno? Primjerice, kada netko zbog histerije ubrzano diše dolazi do općenitog pada ugljičnog dioksida u krvi. Da bi kompenzirao pad CO2, dolazi do spajanja H+ i HCO3- iona u ugljičnu kiselinu i time dolazi do pada koncentracije H+ iona u krvi.

Ako su pluća «brzi» korektori pH, onda su bubrezi «sporiji», ali vrlo efikasni. Bubrezi imaju sposobnost da višak H+ iona izlučuju kao organske kiseline u urin, ali i da aktivno reapsorbiraju HCO3- ione iz primarnog filtrata natrag u krv. Prema podacima, bubrezi tako «upumpaju» natrag u krv više od 4 mola bikarbonata na dan, a to je ogromna količina kojom podižu pH krvi. No, ako postoji višak kiselina, one će, zahvaljujući tom mehanizmu kontrole pH, smanjiti pH urina.

Bikarbonatni sustav je samo jedan od puferskih sustava kontrole pH, a u njemu sudjeluje i razni drugi poput fosfata, amonija, sulfata i organskih kiselina.



Potential renal acid load (PRAL)

Jesmo li alkalni ili kiseli? Odgovor je jednostavan: osim u patološkim stanjima acidoze (viška H+ iona) i alkaloze (manjka H+ iona), organizam uspijeva održati pravilni unutarstanični i vanstanični pH. No, to ne znači da je sve idealno. Naime, ovisno o prehrani i stilu života, organizam može doista stvarati višak kiselina. Dio će se izlučiti putem pluća kao običan ugljični dioksid, ali znatan dio izlučit će bubrezi i zakiseliti urin. Biološki gledano to ne bi bio problem, ali pH primarnog filtrata i konačnog urina može djelovati na reapsorpciju, ali i taloženje urata i nastanak bubrežnih kamenaca2,3. No, treba imati na umu da čak i takav proces nije samo ovisan o pH već i o posebnim transporterima za urate4.

Kad su se pojavile prve teorije o alkalnom-kiselom kao načinu prevencije nekih bolesti, trebalo je istražiti koji to točno faktori utječu na pH, a hrana je bila jedna od prvih na «optuženičkoj klupi». Odmah je bilo jasno da je potrebno uvesti znanstvene termine i objektivnu terminologiju.

Thomas Remer zadužio nas je uvođenjem termina potential renal acid load (PRAL) koji bismo mogli prevesti kao potencijalno opterećenje bubrega kiselinama5. Isti autor objavio je još nekoliko vrlo jasnih studija o tome koji nutritivni faktori utječu na pH balans i neto stvaranje viška kiselina ili lužina6,7. Remer je u kalkulaciju uključio unos proteina (zbog sumpornih aminokiselina koje znatno utječu na pH generiranjem sulfatnih iona koji zakiseljuju organizam), unos iona poput natrija, kalcija, kalija i magnezija, te unos fosfata. Svi oni utječu na koncentracije organskih i drugih kiselina, amonijevog iona te kationa metala koji i definiraju pH urina. Remer je posve ispravno u kalkulaciju uključio i prosječnu bioraspoloživost pojedinih komponenti hrane, jer se, primjerice, kalcij manje efikasno apsorbira od npr. proteina ili nekih organskih kiselina. Za vrlo detaljno proučavanje upućujem na te radova koji su konačno kvantitativno definirali utjecaj hrane na pH. Ukratko, autor najprije definira kako se vrijednost NAE (net acid excrection – ukupno lučenje kiselina) može definirati prema formuli:

NEA = TA + NH4+ – HCO3-

(TA su definirane kao ukupne titrabilne kiseline, poput malih organskih kiselina, NH4+ je koncentracija amonijevih iona, a HCO3- koncentracija bikarbonatnih iona.)

Tablica 1. Koja hrana ima pojedinu PRAL vrijednost? Autor je tim načinom izrazio vrijednosti sljedećih glavnih namirnica6

Namirnica


PRAL (mEq)

Sir s puno proteina


23,6

Meso i mesni proizvodi


9,5

Sir s malo proteina


8,0

Riba


7,9

Brašno


7,0

Tjestenina


6,7

Kruh


3,5

Mlijeko


1,0

Masti i ulja


0

Sokovi bez alkalija i malo fosfora


0

Sokovi s alkalijama i malo fosfora


-1,7

Povrće


-2,8

Voće i voćni sokovi


-3,1

Krumpir


-4,0

Što je vrijednost viša, to je namirnica «kiselija», tj. pridonosi većem stvaranju i lučenju kiselina. Negativne vrijednosti označavaju kako namirnica pridonosi stvaranju više lužina i zaluživanju urina. Vrijednost njegovog rada očituje se i u neposrednom praćenju ljudi s definiranom prehranom i dokazivanju navedene PRAL vrijednosti u realnom životu, a ne samo hipotetski. To znamo i u praksi, jer mnogi vegani/vegetarijanci koji unose više povrća, a manje namirnica poput tjestenine i kruha te sira znaju imati pH urina iznad 7. Ako namirnica ima visok PRAL, to ne znači nužno da je štetna. Primjerice, zobene pahuljice imaju visok PRAL (preko 10), ali su korisne zbog vlakana koje pogoduju zdravlju organizma. PRAL tablica samo upućuje na ispravno balansiranje tvari ne samo s nutritivnog aspekta, već i s aspekta utjecaja na acido-baznu ravnotežu u organizmu.



Primjena PRAL-a kod bolesti i u njihovoj prevenciji

Postoji više studija koje jasno upućuju na to da je povišeni PRAL problematičan u nastanku nefrolitijaze3,12, nealkoholnog steatohepatitisa8, kroničnih bolesti bubrega9, za zdravlje kostiju10,13 i za dijabetes tip II11. Što se tiče hipertenzije, postoje vrlo kontradiktorne studije: povišeni PRAL korelira s višim krvnim tlakom kod inače zdravih ljudi14,15, ali ne i kod starijih osoba 16, te neovisno koreliran s rizikom hipertenzije kod žena u SAD17.

No, postoji li ikakva praktična primjena alkalizacije? Postoje brojne studije koje upućuju na to da je primjena farmakoloških intervencija, najčešće kalijevog citrata, korisna u prevenciji nastanka oksalatnih, uratnih i cisteinskih kamenaca18-21. Tu možda leži jedna od najvećih vrijednosti primjene alkalizacije, barem kao adjuvantne terapije. Studije u području osteoporoze su kontradiktorne22-25, ali upućuju na to da je modifikacija PRAL-a ili intervencija kalijevim citratom potencijalno korisna.

U popularnoj medicini, intervencije u PRAL-u uzimanjem alkalnih soli limunske kiseline popularne su kod tegoba sa zglobovima (reumatoidni artritis, osteoartritis), no do sada ne postoje studije koje bi to i potvrdile. Isto tako ostaje vrlo dvojbeno da je alkalizacija «lijek za kandidu», te kod takvih problema imaju i nadalje prednost druge intervencije. Svakako se treba čuvati pretjerivanja: prevelika količina soda bikarbone nije pametna strategija za zdravlje želuca koji po definiciji mora imati kiselu sredinu.

Ostaje pitanje – ako već koristimo neku intervenciju preparatima, koja je najbolja? Najviše ispitivani spojevi su kalijev citrat, bazična sol limunske kiseline, ali i soda bikarbona. Doza klinički ispitivane doze kalijevog citrata varira, ali prema FDA iznosi od 30-60 mEq dnevno (3,064-6,128g), dok je doza soda bikarbone koja dokazano alkalizira urin 4g 3x na dan. Kako bilo, metabolizam tih spojeva prilično je različit. Većina bikarbonata direktno neutralizira kloridnu kiselinu u želucu što dobro znamo iz davnih vremena kada je soda bikarbona bila gotovo jedini lijek za hiperaciditet želuca. Na taj način posredno povisuje pH. Ipak, tijekom tog procesa neutralizacije kloridne kiseline u želucu sa soda bikarbonom nastaje plin ugljikov dioksid koji onda izlazi iz ukupne ravnotežne reakcije u organizmu. S druge strane, alkalne soli limunske kiseline stvaraju metabolički višak bikarbonata nakon apsorpcije u Krebsovom ciklusu limunske kiseline. Treba imati na umu da su upravo soli jakih lužina (kalijeve i natrijeve) i limunske kiseline, a ne sama limunska kiselina, najefikasnije u korekciji PRAL-a u prehrani. Nešto rjeđe i daleko manje klinički ispitivane su alkalne soli drugih organskih kiselina, poput malata (soli jabučne kiseline). Primjena kalijevih soli limunske kiseline pametnija ne samo zbog aniona (citrata) već i kationa («counter-iona»). Naime, soda bikarbona dovodi u organizam natrijeve ione. Natrijevi ioni su ionako prezastupljeni u modernoj prehrani, dok su kalijevi ioni danas premalo zastupljeni u modernoj prehrani. Kao «counter ioni» koriste se i magnezijevi ioni koji dobro imitiraju sastav onih iz povrća.



Zaključak

Alkalizacija organizma iznimno je popularna i promiče se kao vrlo zdrava za organizam. Doista, unos namirnica koje imaju niski PRAL (povrće, voće) ionako se smatra stilom zdravog života, i to na način koji ne uključuje samo korekciju pH već i djelovanje na floru crijeva i unos vitamina i minerala. Istina je uvijek kompleksnija od jednostavnih jednadžbi i predodžbi. Ako se upuštamo u korekcije PRAL-a dodacima prehrani, prednost se daje alkalnim solima organskih kiselina poput kalijevog citrata. Takvu korekciju PRAL-a preparatima s kalijevim citratom prije svega ima smisla sugerirati kod prehrane bogate namirnicama s visokim PRAL-om te kod osoba s tendencijom razvitka urolitijaze, kod osteoporoze, dijabetesa tip II, metaboličkog sindroma ali i kod kroničnih upalnih bolesti. Njih ne možemo promatrati kao lijek, već kao korekciju PRAL-a svakodnevne ishrane.

Definiranje PRAL-a otvara i niz primjena za kliničke nutricioniste kod pojedinih stanja i bolesti, od dijabetesa tipa II do urolitijaze, a liječnicima i farmaceutima ponekad otvara mogućnost adjuvantne terapije. Stručni je savjet uvijek uputno potražiti ako je osoba na terapiji lijekovima. Zdrav način života, što uključuje i alkalizaciju, pametno je poticati ako se držimo jednostavnih pravila: ne pretjerivati s dozom, korigirati nezdrave navike, a ne samo uzimati preparate, biti umjeren. Svi bismo voljeli da je soda bikarbona doista lijek za rak, ali nažalost ona to nije. A zdrav način života uvijek može biti koristan.



Literatura:

1. Boedtkjer E, Moreira JM, Mele M, Vahl P, Wielenga VT, Christiansen PM, Jensen VE, Pedersen SF, Aalkjaer C. Contribution of Na+,HCO3(-)-cotransport to cellular pH control in human breast cancer: a role for the breast cancer susceptibility locus NBCn1 (SLC4A7).Int J Cancer. 2013 Mar 15;132(6):1288-99.

2. Kanbara A, Seyama I. Effect of urine pH on uric acid excretion by manipulating food materials.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011 Dec;30(12):1066-71.

3. Bell DS. Beware the low urine pH--the major cause of the increased prevalence of nephrolithiasis in the patient with type 2 diabetes.Diabetes Obes Metab. 2012 Apr;14(4):299-303.

4. Yan B, Zhang ZZ, Huang LY, Shen HL, Han ZG. OIT3 deficiency impairs uric acid reabsorption in renal tubule.FEBS Lett. 2012 Mar 23;586(6):760-5.

5. Remer T, Manz F. Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH.J Am Diet Assoc. 1995 Jul;95(7):791-7.

6. Remer T.Influence of diet on acid-base balance.Semin Dial. 2000 Jul-Aug;13(4):221-6.

7. Remer T. Influence of nutrition on acid-base balance--metabolic aspects.Eur J Nutr. 2001 Oct;40(5):214-20. Review.

8. Krupp D, Johner SA, Kalhoff H, Buyken AE, Remer T. Long-term dietary potential renal acid load during adolescence is prospectively associated with indices of nonalcoholic fatty liver disease in young women.J Nutr. 2012 Feb;142(2):313-9.

9. Leal VO, Delgado AG, Leite M Jr, Mitch WE, Mafra D.Influence of renal function and diet on acid-base status in chronic kidney disease patients.J Ren Nutr. 2009 Mar;19(2):178-82.

10. Massey LK.Dietary animal and plant protein and human bone health: a whole foods approach.J Nutr. 2003 Mar;133(3):862S-865S.

11. Fagherazzi G, Vilier A, Bonnet F, Lajous M, Balkau B, Boutron-Rualt MC, Clavel-Chapelon F.Dietary acid load and risk of type 2 diabetes: the E3N-EPIC cohort study.Diabetologia. 2014 Feb;57(2):313-20.

12. Trinchieri A, Maletta A, Lizzano R, Marchesotti F.Potential renal acid load and the risk of renal stone formation in a case-control study.Eur J Clin Nutr. 2013 Oct;67(10):1077-80. doi: 10.1038/ejcn.2013.155. Epub 2013 Sep 4.

13. Mangano KM, Walsh SJ, Kenny AM, Insogna KL, Kerstetter JE.Dietary acid load is associated with lower bone mineral density in men with low intake of dietary calcium.J Bone Miner Res. 2014 Feb;29(2):500-6.

14. Krupp D, Shi L, Maser-Gluth C, Pietzarka M, Remer T. 11β Hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and dietary acid load are independently associated with blood pressure in healthy children and adolescents.Am J Clin Nutr. 2013 Mar;97(3):612-20.

15. Krupp D, Shi L, Remer T.Longitudinal relationships between diet-dependent renal acid load and blood pressure development in healthy children.Kidney Int. 2014 Jan;85(1):204-10.

16. Engberink MF, Bakker SJ, Brink EJ, van Baak MA, van Rooij FJ, Hofman A, Witteman JC, Geleijnse JM.Dietary acid load and risk of hypertension: the Rotterdam Study.Am J Clin Nutr. 2012 Jun;95(6):1438-44.

17. Zhang L, Curhan GC, Forman JP.17. Diet-dependent net acid load and risk of incident hypertension in United States women.Hypertension. 2009 Oct;54(4):751-5.

18. Brardi S, Imperiali P, Cevenini G, Verdacchi T, Ponchietti R.Effects of the association of potassium citrate and agropyrum repens in renal stone treatment: results of a prospective randomized comparison with potassium citrate.Arch Ital Urol Androl. 2012 Jun;84(2):61-7.

19. Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: mechanisms and management.Pediatr Nephrol. 2012 Nov;27(11):2031-8.

20. Lojanapiwat B, Tanthanuch M, Pripathanont C, Ratchanon S, Srinualnad S, Taweemonkongsap T, Kanyok S, Lammongkolkul S.Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shockwave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy.Int Braz J Urol. 2011 Sep-Oct;37(5):611-6.

21. Caudarella R, Vescini F.Urinary citrate and renal stone disease: the preventive role of alkali citrate treatment.Arch Ital Urol Androl. 2009 Sep;81(3):182-7.

22. Jehle S, Hulter HN, Krapf R.Effect of potassium citrate on bone density, microarchitecture, and fracture risk in healthy older adults without osteoporosis: a randomized controlled trial.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):207-17.

23. Sakhaee K, Griffith C, Pak CY.Biochemical control of bone loss and stone-forming propensity by potassium-calcium citrate after bariatric surgery.Surg Obes Relat Dis. 2012 Jan-Feb;8(1):67-72.

24. Jehle S, Zanetti A, Muser J, Hulter HN, Krapf R.Partial neutralization of the acidogenic Western diet with potassium citrate increases bone mass in postmenopausal women with osteopenia.J Am Soc Nephrol. 2006 Nov;17(11):3213-22. Epub 2006 Oct 11.

25. Macdonald HM, Black AJ, Aucott L, Duthie G, Duthie S, Sandison R, Hardcastle AC, Lanham New SA, Fraser WD, Reid DM.Effect of potassium citrate supplementation or increased fruit and vegetable intake on bonemetabolism in healthy postmenopausal women: a randomized controlled trial.Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):465-74.

shop.bioterra.hr